科技日?qǐng)?bào)記者 張夢(mèng)然

人類(lèi)基因組研究正邁入一個(gè)前所未有的精細(xì)與包容的新階段。一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表重磅研究成果，他們利用來(lái)自65個(gè)不同祖先背景的個(gè)體完整基因組序列，成功解碼了人類(lèi)基因組中一些最復(fù)雜、最被忽視的區(qū)域。

而這些區(qū)域的神秘和難解，如同基因組的“暗物質(zhì)”。

新研究不僅填補(bǔ)了基因組數(shù)據(jù)中的關(guān)鍵空白，還揭示了隱藏的DNA變異如何影響從免疫反應(yīng)到疾病風(fēng)險(xiǎn)等多方面的生物學(xué)功能。研究由美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）共同領(lǐng)導(dǎo)，標(biāo)志著基因組學(xué)在邁向全球代表性與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)上的重大進(jìn)步。

從“空白”到“完整”：泛基因組研究持續(xù)演進(jìn)

這一里程碑式的研究建立在近年來(lái)基因組學(xué)發(fā)展的兩大基石之上：2022年，科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)了人類(lèi)基因組的完整測(cè)序，填補(bǔ)了人類(lèi)基因組計(jì)劃中長(zhǎng)期存在的空白，標(biāo)志著基因組學(xué)進(jìn)入“完整基因組”時(shí)代；2023年，研究人員發(fā)布了一份基于47名個(gè)體構(gòu)建的泛基因組草案，首次在更大范圍內(nèi)代表了全球遺傳多樣性。

此次新研究進(jìn)一步擴(kuò)展了這兩項(xiàng)工作，縮小了92%的剩余數(shù)據(jù)空白，以前所未有的分辨率繪制了跨祖先群體的基因組變異圖譜。研究不僅提升了基因組數(shù)據(jù)的完整性，更重要的是揭示了長(zhǎng)期被忽視的結(jié)構(gòu)變異。這些變異可能影響從消化、免疫反應(yīng)到肌肉控制等關(guān)鍵生理功能，并有助于解釋為何某些疾病在不同人群中表現(xiàn)出顯著差異。

正如研究共同負(fù)責(zé)人、JAX和康涅狄格大學(xué)健康中心遺傳學(xué)家克里斯汀·貝克所說(shuō)：“長(zhǎng)期以來(lái)，我們的基因參考系統(tǒng)未能涵蓋全球大部分人口，而這項(xiàng)工作捕捉到了關(guān)鍵差異，有助于揭示每個(gè)人疾病風(fēng)險(xiǎn)為何不同?；蚪M不是靜態(tài)的，我們對(duì)它們的理解也應(yīng)不斷演進(jìn)?！?/p>

從“盲區(qū)”到“全景”：揭秘結(jié)構(gòu)變異

結(jié)構(gòu)變異是指DNA片段中發(fā)生的缺失、重復(fù)、插入、倒位或易位等大規(guī)模變化，這些變異長(zhǎng)期以來(lái)因技術(shù)限制而難以準(zhǔn)確識(shí)別。尤其是在高度重復(fù)的基因組區(qū)域，傳統(tǒng)測(cè)序方法常常無(wú)法準(zhǔn)確讀取。然而，這些區(qū)域往往與多種遺傳疾病密切相關(guān)。

新研究通過(guò)先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)和創(chuàng)新的分析工具，成功解開(kāi)了1852個(gè)此前難以解析的復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異，并提供了開(kāi)源分析工具，供全球科學(xué)家使用。研究團(tuán)隊(duì)還首次完整解析了Y染色體、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域、SMN1/SMN2基因簇以及淀粉酶基因簇等關(guān)鍵區(qū)域，這些區(qū)域分別與免疫、神經(jīng)發(fā)育和消化功能密切相關(guān)。

此外，研究還首次在著絲粒區(qū)域識(shí)別出跳躍基因（轉(zhuǎn)座子）的插入，共編目了12919個(gè)轉(zhuǎn)座元件。這些“跳躍基因”幾乎占所有結(jié)構(gòu)變異的10%，可能在基因表達(dá)調(diào)控和進(jìn)化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。早在1983年，芭芭拉·麥克林托克因發(fā)現(xiàn)玉米中的跳躍基因獲得諾貝爾獎(jiǎng)，現(xiàn)如今，這一領(lǐng)域的研究終于邁向更深入的人類(lèi)基因組層面。

從現(xiàn)在到未來(lái)：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)向人們招手

此次的成功離不開(kāi)新一代測(cè)序技術(shù)的突破?？茖W(xué)家們結(jié)合了高精度的中等長(zhǎng)度DNA讀段與長(zhǎng)讀段技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)雜區(qū)域的高分辨率解析。同時(shí)，JAX開(kāi)發(fā)的專(zhuān)用軟件對(duì)基因組變異進(jìn)行了精準(zhǔn)分類(lèi)，使研究人員能夠“看到”過(guò)去幾十年來(lái)一直被忽視的基因組部分。

“僅僅有一個(gè)長(zhǎng)而完整的序列，并不意味著我們真的知道里面有什么?！盝AX計(jì)算生物學(xué)家彼得·奧達(dá)諾解釋道，“這些工具將使我們能夠解釋基因組中那些缺失的部分?，F(xiàn)在我們可以明確指出，某個(gè)變異從哪里開(kāi)始、在哪里結(jié)束，以及它具體是什么樣子?！闭且源藶榛A(chǔ)，這項(xiàng)進(jìn)展為自閉癥、罕見(jiàn)病和癌癥等領(lǐng)域的研究提供了全新的工具和視角。

隨著研究的推進(jìn)，基因組學(xué)正朝著更全面、更包容的方向發(fā)展。它不僅為理解人類(lèi)遺傳多樣性提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)鋪平了道路，確?？茖W(xué)進(jìn)步能夠真正惠及全球所有人群。