科技日報記者 張夢然

哪怕在五年前，人們也會認為在活體大腦中進行DNA修復是科幻小說中才有的情節(jié)。但現(xiàn)在，科學家已能進入大腦、修復突變，并讓細胞在整個生命周期中維持住這種修復效果。

7月21日《細胞》期刊刊登了一組國際科研團隊通過單次注射技術(shù)，首次在大腦中直接編輯DNA的突破性成果。他們成功糾正了導致超罕見疾病“兒童交替性偏癱（AHC）”的基因突變。

研究不僅顯著改善了實驗小鼠的癥狀，還延長了其生存期。這項技術(shù)在人類患者來源的細胞中也進行了測試，目前顯示出良好的修復效果和安全性。

這一成果標志著基因編輯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步，更被視為個性化基因療法的重大里程碑。

大腦基因也能精準糾錯

AHC是一種極為罕見的遺傳性神經(jīng)疾病，通常在嬰兒期發(fā)病，表現(xiàn)為突發(fā)性癱瘓、肌張力障礙、眼球運動異常及癲癇發(fā)作，嚴重影響患兒生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前尚無根治方法，治療主要集中在緩解癥狀。

新研究是美國國立衛(wèi)生研究院體細胞基因組編輯聯(lián)盟的重要成果之一，由美國杰克遜實驗室（JAX）、博德研究所等機構(gòu)聯(lián)合主導。研究團隊聚焦于AHC中最常見的兩個突變位點——ATP1A3基因中的D801N和E815K，并利用新型小鼠模型進行實驗。這些小鼠表現(xiàn)出與人類相似的嚴重癥狀和早亡現(xiàn)象，為測試治療效果提供了理想模型。

團隊測試了兩種下一代基因編輯技術(shù)：基因療法和Prime編輯。其中，Prime編輯表現(xiàn)尤為出色。它通過精確修改DNA序列，修復了高達85%的突變腦細胞，恢復了正常蛋白功能，顯著改善了小鼠的運動能力，減少了癲癇樣發(fā)作，并延長了壽命。

“我們目前尚未在人類患者身上直接測試，但在小鼠模型中實現(xiàn)如此高的修復效率已經(jīng)非常令人振奮?！盝AX神經(jīng)科學家、研究共同負責人馬庫斯·特里強調(diào)，這一技術(shù)平臺具有高度擴展性，其與近期首例肝臟遺傳病基因編輯療法案例相呼應，是基因編輯技術(shù)全面邁入多系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域的標志。

打開個性化基因療法大門

巧妙的是，這項治療僅通過單次注射就能完成。它需要使用一種名為AAV9的無害病毒作為遞送載體，將Prime編輯工具送入大腦。

注射需在出生后不久進行，以保證編輯工具能盡早作用于大量神經(jīng)元。實驗中，無害的AAV9病毒突破了血腦屏障（這道天然保護屏障曾長期阻礙大腦基因治療）。

將基因編輯工具送入大腦一直是科學界面臨的重大挑戰(zhàn)。研究共同作者、JAX罕見病轉(zhuǎn)化中心副主任凱瑟琳·盧茨稱：“血腦屏障的存在使得大多數(shù)病毒難以進入大腦。而這次在大腦中實現(xiàn)的編輯效率非常了不起。”

在人類患者來源的細胞中研究顯示，該技術(shù)脫靶效應微乎其微，為臨床應用安全性提供了關(guān)鍵證據(jù)。

馬庫斯·特里表示：“如果我們能對一個基因突變做到這一點，那么對其他突變也應可行?？紤]到80%的罕見病都是遺傳性的，這一成果的應用前景非常廣闊?！?/p>

換句話說，只要明確致病位點，未來醫(yī)生們就能針對性開發(fā)出基因治療方案。

為“不可治愈”疾病點燃希望

AHC患者常自幼年起飽受周期性癱瘓、癲癇與發(fā)育障礙折磨，現(xiàn)有療法僅能有限緩解癥狀。此次研究不僅為AHC帶來曙光，更向所有遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病昭示：通過精準的基因修正，那些曾被判定“無藥可醫(yī)”的病癥，未來或可通過個性化治療獲得根本性改善。

美國科學院院士、博德研究所教授劉如謙是Prime編輯技術(shù)的發(fā)明者，也是本研究的高級合著者之一。他稱這項研究為“Prime編輯技術(shù)的一個重要里程碑”，它能為治療許多長期被認為“不可治愈”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開新的大門。

凱瑟琳·盧茨指出，正是病毒遞送系統(tǒng)與Prime編輯技術(shù)的結(jié)合，才使精準大腦基因編輯“從科幻走向現(xiàn)實”。他們正推進關(guān)鍵性測試，探索在癥狀顯現(xiàn)后再實施干預的可行性。若證實這種治療可以逆轉(zhuǎn)已存在的疾病，那么，它將徹底顛覆傳統(tǒng)治療范式。這意味著醫(yī)學界在攻克最復雜疾病征程中，邁出了革命性的一步。