科技日報記者 劉霞

近日，美國哈佛大學(xué)與杰克遜實驗室聯(lián)合團隊運用先導(dǎo)編輯技術(shù)，在小鼠模型中實現(xiàn)了對兒童交替性偏癱（AHC）致病基因突變的精準修正。此前，中國上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍教授團隊曾證實，全腦堿基編輯技術(shù)能夠逆轉(zhuǎn)MEF2C突變小鼠的行為異常。

英國《自然》官網(wǎng)8月15日刊文指出，近兩年來基因編輯技術(shù)持續(xù)取得突破性進展，加之在小鼠實驗中不斷獲得積極成果，人類運用基因編輯技術(shù)對抗致命腦部疾病已初見曙光。不過，仇子龍等多位專家也強調(diào)，要讓基因編輯技術(shù)真正在人腦中施展“魔法”，科學(xué)家們?nèi)孕杩缭街T多技術(shù)鴻溝。

動物實驗顯示基因編輯潛力

隨著研究不斷深入，科學(xué)家注意到，癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦內(nèi)基因突變密切相關(guān)。如今，他們正試圖將基因編輯的“魔法棒”指向人類最復(fù)雜的器官——大腦。

今年7月21日，《細胞》雜志發(fā)表了哈佛大學(xué)劉如謙團隊與杰克遜實驗室凱瑟琳·露特茲團隊的重要成果。他們采用先導(dǎo)編輯技術(shù)，在AHC模型小鼠中實現(xiàn)了85%的突變修正率。AHC這種罕見神經(jīng)疾病通常在嬰兒期發(fā)作，患者會突然出現(xiàn)持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日的癱瘓，伴隨肌張力障礙等癥狀，甚至引發(fā)致命癲癇。

經(jīng)過治療的小鼠大腦內(nèi)蛋白功能恢復(fù)正常，癲癇發(fā)作頻率顯著降低，生存期延長兩倍多，運動與認知能力也獲得明顯改善。

無獨有偶，仇子龍團隊與復(fù)旦大學(xué)程田林團隊利用CRISPR技術(shù)另一分支——堿編輯，成功矯正了MEF2C基因突變小鼠的異常行為。MEF2C突變會導(dǎo)致人類兒童出現(xiàn)癲癇、智力障礙及語言發(fā)育遲緩。結(jié)果顯示，這種基因編輯技術(shù)恢復(fù)了小鼠模型多個腦區(qū)的MEF2C蛋白水平，并逆轉(zhuǎn)了MEF2C突變小鼠的行為異常，為治療單堿基突變引發(fā)的腦疾病開辟了新途徑。

安全性和可行性初獲驗證

“基因編輯技術(shù)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的核心優(yōu)勢在于其精準修復(fù)能力。”仇子龍強調(diào)，對于大量基因突變所致神經(jīng)發(fā)育障礙與孤獨癥兒童，精準修復(fù)腦內(nèi)致病基因突變是最理想的治療方案。這種精準修復(fù)既能避免外源基因過量表達，又可防止基因在錯誤神經(jīng)元中表達，從而規(guī)避潛在副作用。

在針對ATP1A3基因突變的研究中，劉如謙團隊也發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)基因療法雖能遞送正?；?，卻未能改善實驗動物癥狀。而先導(dǎo)編輯技術(shù)能直接修正致病突變，恢復(fù)蛋白功能，展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。

令人振奮的是，劉如謙團隊開展的治療僅需單次腦部注射即可完成，且檢測到的脫靶微乎其微，安全性和可行性均得到驗證。此外，他們還實現(xiàn)了同步修正5種突變（包括4種最常見的AHC致病突變），不僅優(yōu)化了實驗流程，更證明了該技術(shù)的廣泛適用性。

仍需突破技術(shù)和資金瓶頸

盡管小鼠實驗捷報頻傳，但科學(xué)家們清醒地認識到，基因編輯技術(shù)要真正造福神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，仍需突破關(guān)鍵瓶頸。

仇子龍團隊預(yù)計，大約需要3-5年時間才能啟動堿基編輯療法治療雷特綜合征的人體臨床試驗。

與肝病治療中使用的脂質(zhì)納米顆粒不同，腦部治療需要更精巧的“分子快遞員”。目前，科學(xué)家將希望寄托于腺相關(guān)病毒9（AAV9）。這種病毒載體已被美國食品和藥物管理局批準用于靶向腦細胞的基因療法，具有突破血腦屏障的獨特本領(lǐng)。然而，高劑量AAV9可能會引發(fā)致命免疫反應(yīng)。

為此，科學(xué)家們兵分兩路：一方面改良病毒載體以實現(xiàn)低劑量高效遞送；另一方面積極探索非病毒遞送方案。

美國雷特綜合征研究信托基金創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官莫妮卡·昆拉茨則坦言，當前最大的阻礙或許來自實驗室外。美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)正遭遇資本寒冬，基因療法研發(fā)周期漫長、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，令許多投資者望而卻步。