科技日報記者 張佳星

2017年諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲獎?wù)咴诠夡w內(nèi)分離出一個控制日常生物節(jié)律（生物鐘）的基因，這種機制也影響著人類。

5月12日，國際期刊《公共科學圖書館生物學》（PLOS Biology）刊載了我國學者在這一領(lǐng)域的推進式研究。華中科技大學生命科學與技術(shù)學院張珞穎團隊聯(lián)合北京大學生命科學學院陸劍團隊在RNA翻譯水平發(fā)現(xiàn)了一種“節(jié)律調(diào)速器”，能夠控制生物鐘。與以往聚焦基因轉(zhuǎn)錄層面機制的研究相比，該成果在RNA翻譯水平揭示了節(jié)律調(diào)控的新機制，進一步拓展了對生物鐘調(diào)控體系的理解。

更深一步研究

“基因需要通過兩步走，影響生命活動，第一步是DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，第二步是mRNA翻譯為蛋白質(zhì)?！闭撐耐ㄓ嵶髡咧弧⒈本┐髮W生命科學學院教授陸劍告訴科技日報記者，晝夜節(jié)律核心機制的轉(zhuǎn)錄調(diào)控已被廣泛研究。但如果第二步?jīng)]走通，調(diào)節(jié)也不會完成。

學術(shù)研究中已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明，第二步的翻譯調(diào)控是維持生物鐘準確性與適應(yīng)性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

由于RNA更加變化多樣，其調(diào)控研究相較于DNA轉(zhuǎn)錄過程更加困難?！拔覀兎治隽舜罅坎煌墓壩锓N，找到了高度保守的mRNA上游開放閱讀框（uORF）?！标憚忉?，高度保守意味著它在物種進化演變過程中功能保守且十分重要，節(jié)律的控制也符合這一規(guī)律。

更神奇的是，團隊研究發(fā)現(xiàn)，果蠅的節(jié)律相關(guān)基因中顯著富集上游開放閱讀框的現(xiàn)象，在人類中也存在。

“大量開放閱讀框序列，一般被認為其具有動態(tài)、特異的翻譯抑制作用，且大多數(shù)保守性較差?！鼻迦A大學生命科學學院教授楊雪瑞點評認為，研究團隊找準了“保守”這一切入點，進行海量細致的研究，通過一系列巧妙設(shè)計的實驗，最終“海選”出了關(guān)鍵的核心控制“元件”。

揭示具體機制

研究團隊使用基因編輯技術(shù)刪除了果蠅的時鐘（CLOCK）基因開放閱讀框，發(fā)現(xiàn)這些果蠅體內(nèi)的時鐘蛋白在白天被過度積累。

論文通訊作者之一、華中科技大學生命科學與技術(shù)學院教授張珞穎解釋，這表明“節(jié)律調(diào)速器”在白天抑制時鐘蛋白的翻譯，延緩生物鐘的“節(jié)拍”，確保生物體遵循地球自轉(zhuǎn)的周期，順應(yīng)24小時的晝夜更替。

那些被刪除了“節(jié)律調(diào)速器”的果蠅表現(xiàn)出了節(jié)律周期縮短的“快時鐘”表型，在模擬季節(jié)變換的實驗中它們睡眠調(diào)節(jié)的能力也明顯減弱，這些都證明了團隊發(fā)現(xiàn)的特定序列的開放閱讀框起著時鐘“發(fā)條”的作用。

團隊還對敲掉基因的果蠅進行了系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄組研究。“我們意外發(fā)現(xiàn)，它在其他的生理通路中也扮演著重要的‘角色’。”陸劍說，例如產(chǎn)卵量與后代數(shù)量比正常果蠅減少，抗饑餓能力下降等。

“開放閱讀框的翻譯調(diào)控的生理影響超越了節(jié)律與睡眠，深入?yún)⑴c多層級生理穩(wěn)態(tài)的維系。它不再是一個簡單的翻譯‘開關(guān)’，而是機體適應(yīng)環(huán)境變化，為了在不改變基因轉(zhuǎn)錄水平情況下調(diào)控蛋白而合成的精密模塊?！睆堢蠓f說。

可見，這段短短十幾個堿基的序列是生命活動中的關(guān)鍵“元件”。蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心教授張勇認為，這項研究引發(fā)出了廣闊的思考，哺乳動物中的開放閱讀框在生物鐘基因中是否起著同樣的作用，進一步的探索或可為睡眠障礙、時差綜合征提供新的治療靶點。

（論文截圖）